Wydaje się, że czynniki sprzyjające wystąpieniu pierwszego i kolejnych udarów są odmienne. Cukrzyca typu 2. (diabetes mellitus – DM) zwiększa ryzyko ponownego udaru, a właściwa kontrola ciśnienia tętniczego redukuje to zagrożenie. Prewencja udaru powinna obejmować kompleksową modyfikację czynników ryzyka progresji miażdżycy. Dane z badań epidemiologicznych nie dostarczają jednoznacznych dowodów na związek pomiędzy wysokim stężeniem cholesterolu a występowaniem udarów. Z drugiej strony, wyniki badań interwencyjnych przeprowadzonych w populacji pacjentów z chorobą wieńcową (coronary heart disease – CHD) wskazują na korzyść z terapii statyną nie tylko w zakresie redukcji zdarzeń wieńcowych, lecz także częstości udarów mózgu. Nadal nie została potwierdzona wartość statyn w prewencji wtórnej udaru. Celem przytaczanej pracy greckich autorów była ocena efektów leczenia statyną u pacjentów po pierwszym w życiu udarze mózgowym oraz wpływu terapii na częstość ponownych epizodów naczyniowomózgowych i wskaźnik 10letniego przeżycia.
Do badania włączono 794 kolejnych pacjentów hospitalizowanych z powodu pierwszego w życiu udaru niedokrwiennego mózgu na oddziałach udarowym, internistycznym lub neurologicznym od stycznia 1997 roku. Protokół badania został oparty na rejestrze Athens Stroke Registry (komputerowa baza prospektywnych danych obserwacyjnych). Po przeprowadzeniu szczegółowej diagnostyki (badania neuroobrazowe, ocena tętnic dogłowowych, badanie obrazowe serca) pacjentów kwalifikowano do jednej z grup w zależności od etiopatogenezy udaru: udar związany miażdżycą dużych tętnic dogłowowych, udar w przebiegu zatorowości kardiogennej, udar związany z okluzją małych tętnic lub lakunarny, udar spowodowany inną znaną przyczyną lub udar o nieznanej etiologii. Przy przyjęciu do szpitala wszyscy chorzy zostali poddani badaniu neurologicznemu z oceną ciężkości udaru na podstawie Skandynawskiej Skali Udarowej (Scandinavian Stroke Scale – SSS). Zakres skali zawiera się w przedziale od 2 (minimum) do 58 (maksimum), a wynik maleje wraz z nasileniem ciężkości stanu neurologicznego. Każdy pacjent miał wykonaną tomografię komputerową głowy i 12odprowadzeniowy elektrokardiogram niezwłocznie po przyjęciu, a także USG Doppler tętnic dogłowowych w ciągu pierwszych 24 godzin hospitalizacji. Na dalszym etapie diagnostyki wykonywano powtórne badanie neuroobrazowe (tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny), a wynik oceniało dwóch niezależnych radiologów. Ocenie poddano występowanie czynników ryzyka sercowonaczyniowego oraz chorób współistniejących (palenie, nadużywanie alkoholu, DM, niewydolność serca, CHD, zaburzenia rytmu, hipercholesterolemia). Nadciśnienie definiowano jako ciśnienie skurczowe ≥ 140 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 90 mmHg (w 2 pomiarach) lub stosowanie leków hipotensyjnych. Cukrzycę definiowano na podstawie poziomu glikemii na czczo ≥ 7 mmol/l (1 pomiar) lub faktu stosowania doustnych leków hipoglikemizujących albo insuliny. Hipercholesterolemię rozpoznawano na podstawie wywiadu lub stężenia cholesterolu całkowitego ≥ 6,5 mmol/l oznaczonego w pierwszej dobie hospitalizacji. Przemijający epizod niedokrwienny mózgu (transient ischemic attack – TIA) definiowano jako ogniskowy deficyt neurologiczny trwający < 24 godzin.
Pacjenci otrzymywali farmakoterapię zgodnie z wytycznymi European Stroke Initiative dotyczącymi prewencji wtórnej udaru mózgu. Chorych poddano prospektywnej obserwacji po 1, 6 i 12 miesiącach, a następnie 1 raz w roku przez 10 lat. Pierwszorzędowymi punktami obserwacji były powtórny udar mózgu lub zgon. RS definiowano jako zdarzenie naczyniowo‑mózgowe o nagłym początku, trwające > 24 godzin z wyraźnym, nowym deficytem neurologicznym lub nasileniem już istniejącego. W przypadku wystąpienia zdarzenia w czasie krótszym niż 3 tygodnie od pierwszego udaru, konieczne było potwierdzenie obecności nowego ogniska niedokrwiennego w obszarze OUN innym niż to odpowiedzialne za poprzedni udar. Kryterium to umożliwiało właściwą klasyfikację RS oraz jego odróżnienie od sytuacji, w której nasilenie już istniejących deficytów neurologicznych następowało w przebiegu wielu innych schorzeń lub zaburzeń (np. hipoksja, anemia, hiperglikemia, infekcja).
Pacjentów podzielono na dwie grupy na podstawie faktu przyjmowania lub nie statyny w chwili wyjścia ze szpitala. Chorzy w obu grupach nie różnili się pod względem podstawowej charakterystyki klinicznej i występowania chorób współistniejących. W grupie terapii statyną 18% otrzymało fluwastatynę w dawce 40‑80 mg/d, 22% – prawastatynę (2040 mg/d), 34% – simwastatynę (1040 mg/d), 26% – atorwastatynę (10‑40 mg/d). Statynę przy wypisie częściej zalecano osobom wcześniej przyjmującym lek z tej grupy (28,3% vs. 3,2%, p = 0,001). Spośród 794 chorych hospitalizowanych z powodu pierwszego w życiu udaru niedokrwiennego mózgu w trakcie obserwacji odległej ponowny udar wystąpił u 112 (14,1%) osób. Wskaźnik nawrotowości udaru wyniósł 15/183 (7,6%) w grupie osób leczonych statyną po wyjściu ze szpitala w porównaniu z 97/499 (16,3%) wśród osób nieotrzymujących leku (p = 0,002). Mediana czasu trwania obserwacji odległej w obu grupach wyniosła odpowiednio 44,5 i 40,3 miesięca (p = 0,192); obserwacji nie ukończono u odpowiednio 30 i 97 chorych (odpowiednio 598 i 2,580 utraconych pacjento‑lat). Nie stwierdzono istotnych różnic w charakterystyce podgrupy pacjentów utraconych w trakcie obserwacji w porównaniu z całą populacją badania (wartość p = 0,05 dla wszystkich porównań). W grupie osób leczonych statyną (n = 198) wskaźnik stosowania się do zaleceń lekarskich (compliance) wyniósł 139/198 (69%). Zwiększenie wyjściowej dawki statyny odnotowano u 53/198 (26,7%) chorych, zaś rozpoczęcie terapii statyną u osób, którym nie przepisano leku w momencie wyjścia ze szpitala, w 117/596 przypadkach (19,6% po średnio 26 mies. obserwacji odległej). Skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego po 12 mies. uzyskano u 49/198 (24,7%) chorych leczonych statyną vs. 151/596 (25,3%) w grupie osób nieotrzymujących leku. Wśród pacjentów przyjmujących statynę po 12 mies. obserwacji uzyskano istotną poprawę parametrów lipidowych w porównaniu z osobami nieleczonymi. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego RS wyniosła 21 mies. w grupie terapii statyną i 19 mies. u chorych nieleczonych (p = 0,234). Stosowanie statyny po wypisie było jedynym czynnikiem związanym z redukcją ryzyka ponownego udaru (HR 0,61; 95% CI 0,35‑0,92; p = 0,01). W grupie terapii statyną 4 z 15 powtórnych udarów wystąpiło u osób, u których zwiększono wyjściową dawkę statyny [wskaźnik nawrotowości 4/49 (8,1%)] w porównaniu z 11 ponownymi epizodami wśród pacjentów otrzymujących stałą dawkę leku [wskaźnik nawrotowości 11/134 (8,2%)]. Po 12 mies. stosowanie statyny pozostawało czynnikiem istotnie zmniejszającym ryzyko ponownego udaru, także po uwzględnieniu wpływu innych interwencji, tj. kontroli ciśnienia tętniczego, poprawy parametrów lipidowych (HR 0,65; 95% CI 0,390,97; p = 0,01).
Odnotowano 224 zgony (11 w grupie terapii statyną). Krzywe przeżywalności Kaplana‑Meiera wykazały istotnie niższy odsetek powtórnych udarów (logrank test: 4,93; p = 0,026) oraz zgonów (log‑rank test: 27,96; p = 0,001) w grupie chorych leczonych statyną w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi leku. Analiza regresji Coksa wykazała, że niezależnymi czynnikami wpływającymi na umieralność po uwzględnieniu wyjściowej charakterystyki klinicznej, typu udaru oraz stosowanego leczenia były: wiek, migotanie przedsionków, niewydolność serca, stopień ciężkości udaru oraz terapia statyną po wyjściu ze szpitala. Wskaźnik umieralności w obserwacji 10letniej był istotnie niższy w grupie pacjentów leczonych statyną. Po 12 mies. obserwacji terapia statyną pozostawała czynnikiem istotnie zmniejszającym ryzyko zgonu, także po uwzględnieniu wpływu innych interwencji, tj. kontroli ciśnienia tętniczego i poprawy parametrów lipidowych (HR 0,43; 95% CI 0,29‑0,61; p = 0,01).
Wyniki pracy wykazały korzystny efekt terapii statyną u pacjentów z pierwszym w życiu udarem mózgu wyrażony zmniejszeniem ryzyka powtórnego udaru oraz wydłużeniem przeżycia. Pierwsze badania kliniczne z użyciem statyn udowodniły znaczenie tej grupy leków w redukowaniu częstości dużych zdarzeń sercowo‑naczyniowych u pacjentów wysokiego ryzyka. W programach tych terapia statyną przyczyniła się ponadto do względnej redukcji ryzyka udarów ogółem oraz udarów zakończonych zgonem o odpowiednio 21% (OR 0,91; 95% CI 0,730,85) i 9% (OR 0,91; 95% CI 0,761,10; nieistotna statystycznie redukcja ryzyka). Ochronne działanie statyn wynikało przede wszystkim z wpływu na obniżenie stężenia cholesterolu LDL. W metaanalizie obejmującej grupę około 90 000 chorych stosowanie statyny związane było z istotną redukcją częstości udarów zakończonych i niezakończonych zgonem (RR 0,83; 95% CI 0,780,88). Ponadto terapia spowodowała zmniejszenie o 20% 5letniego ryzyka dużych zdarzeń wieńcowych, konieczności rewaskularyzacji wieńcowej i udaru, zaś efekt ten był niezależny od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL. W kilku ostatnio opublikowanych badaniach potwierdzono znaczenie statyn w prewencji pierwszego udaru mózgu u pacjentów wysokiego ryzyka (tj. osób z chorobą wieńcową, cukrzycą lub nadciśnieniem tętniczym).
Program o akronimie SPARCL to jedyne jak dotąd badanie, w którym ocenie poddano występowanie sercowonaczyniowych punktów końcowych (w tym ponownych udarów mózgu) w grupie pacjentów po udarze. Terapia wysoką dawką atorwastatyny (80 mg/d) u osób z niedawno przebytym udarem lub TIA i wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL w zakresie 100190 mg/dl, bez wywiadu CHD przyczyniła się do bezwzględnej redukcji 5letniego ryzyka udaru (zakończonego i niezakończonego zgonem) oraz dużych zdarzeń sercowonaczyniowych o odpowiednio 2,2% (skorygowany HR 0,84; 95% CI 0,710,99) i 3,5% (skorygowany HR 0,80; 95% CI 0,69‑0,92), bez istotnego wpływu na umieralność ogólną. Korzyść z leczenia atorwastatyną był podobna u przedstawicieli obu płci oraz w różnych grupach wiekowych, niemniej jednak wyników badania nie można odnosić do populacji ogólnej. Program SPARCL potwierdził skuteczność atorwastatyny jedynie u pacjentów bez innych niż udar/TIA manifestacji miażdżycy oraz tylko w przypadku zastosowania wysokiej dawki leku.
Praca greckich badaczy poświęcona była ocenie efektu statyn jako klasy leków na częstość zdarzeń w trwającej 10 lat obserwacji pacjentów po pierwszym w życiu udarze mózgu. Badanie dotyczy okresu, gdy stosowanie statyn w tej grupie chorych nie należało do powszechnej praktyki klinicznej. Fakt ten tłumaczy obserwację, że lek częściej przepisywano osobom wcześniej go przyjmującym. Co ciekawe, w omawianej pracy hiperlipidemia nie stanowiła czynnika wpływającego w sposób istotny na ryzyko powtórnego udaru lub zgonu. Z drugiej strony, zastosowanie środka obniżającego stężenie cholesterolu okazało się skuteczne w zapobieganiu obu wymienionym zdarzeniom. Fenomen ten należy zapewne przypisać pozalipidowym, plejotropowym właściwościom statyn.
Znaczna część chorych przerywała terapię statyną wkrótce po wyjściu ze szpitala, co wiązało się z istotnym zwiększeniem ryzyka zgonu w pierwszym roku po wystąpieniu udaru (HR 2,78; 95% CI 1,96‑3,72). Analiza regresji Coksa wykazała, że prewencja wtórna z użyciem statyny była jedynym czynnikiem niezależnie związanym ze zmniejszeniem ryzyka ponownego udaru (HR 0,61; 95% CI 0,350,92; p = 0,01) oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (HR 0,43; 95% CI 0,2‑0,61; p = 0,01).
Autorzy wskazują na szereg ograniczeń pracy, m.in. na retrospektywny charakter badania oraz niejednorodność stosowanych schematów leczenia hipolipemizującego (różne statyny stosowane w różnych dawkach).
Podsumowując: wyniki omawianej pracy potwierdzają korzyść z zastosowania statyn w ramach prewencji wtórnej udaru mózgu – w badanej populacji leczenie to wpłynęło na zmniejszenie ryzyka zarówno powtórnego epizodu udarowego, jak i zgonu. Konieczne są dalsze badania, które pozwolą ustalić optymalny schemat terapii statyną oraz poznać rzeczywisty mechanizm odpowiedzialny za efekt protekcyjnego działania tej grupy leków.
Lek. Marcin Modzelewski
Katedra i Klinika Kardiologii,
Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Opracowanie na podstawie:
Milionis H.J., Giannopoulos S., Kosmidou M. i wsp.: Statin therapy after first stroke reduces 10year stroke recurrence and improves survival. Neurology 2009, 72: 18161822.
