Medycyna i pasje

 

Najprostszy podział rynku farmaceutyków obejmuje leki dostępne bez recepty (ang. Over‑the‑counter – OTC) oraz produkty lecznicze wypisywane na receptę (Rx). Natomiast ze względu na kwalifikacje rejestracyjne wyróżnia się leki innowacyjne, generyczne oraz preparaty o tzw. ugruntowanym zastosowaniu medycznym (ang. well established use). Istotne znaczenie w rozwoju nowych technologii przypisuje się firmom wytwarzającym leki innowacyjne (oryginalne). Jednak branża farmaceutyczna Europy Środkowo­‍Wschodniej zdominowana jest przez firmy produkujące leki generyczne (tzw. odtwórcze). Analitycy podają, że rynek leków generycznych w 2008 r. był wart 17,2 mld euro, i przewidują jego dalszy rozwój. Również w Polsce firmy generyczne mają duży udział w sektorze farmaceutycznym. Spośród wielu krajów Europy to właśnie Polska przoduje pod względem wartości i ilości sprzedawanych leków generycznych. Pod względem wartości leki generyczne stanowią w naszym kraju 88% rynku leków, zaś w ilościowym – ok. 66%, czyli zdecydowanie więcej niż w innych krajach (ryc. 1).

 

Producenci leków generycznych przeznaczają ok. 6‍‑8% przychodów na badania naukowe i rozwój, chcąc zagwarantować jakość, bezpieczeństwo i skuteczność swoich produktów. Ponadto leki generyczne stanowią nieco ponad połowę (53%) leków wydawanych na receptę.

 

 

Warto zastanowić się, dlaczego leki generyczne zdominowały rynek farmaceutyczny. Leki generyczne zwane są odtwórczymi, odpowiednikami lub zamiennikami, a w skrócie – generykami. Zawierają one taką samą substancję czynną, mają taką samą postać, dawkę, drogę podania i wskazania jak leki oryginalne. W ich skład mogą wchodzić inne substancje pomocnicze, pod warunkiem że nie wykazują one efektów leczniczych. Należy jednak wiedzieć, że zastosowanie innych substancji wypełniających w niektórych przypadkach może zmodyfikować działanie leku generycznego, np. jego rozpuszczanie czy wchłanianie. W efekcie może doprowadzić to do zmiany skuteczności leku oraz występowania działań niepożądanych. Kształt, kolor, wielkość leku generycznego mogą odbiegać od leku oryginalnego – cechy te nie mają żadnych właściwości wpływających na działanie lecznicze.

 

Proces produkcji leków generycznych musi przebiegać zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania (ang. Good Manufacturing Practice – GMP). Przestrzeganie zasad GMP pozwala na zapewnienie dobrej jakości wyrobów medycznych. W Stanach Zjednoczonych u 19% producentów stwierdzono jednak nieprawidłowości związane z wytwarzaniem leków generycznych. Odnotowano m.in. zanieczyszczenia wody i niewystarczającą kontrolę jakości.

 

W różnych krajach termin „lek generyczny” jest różnie definiowany. Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) „produktem generycznym jest produkt farmaceutyczny, który może być stosowany wymiennie z produktem referencyjnym używanym w badaniach biorównoważności, zwykle produkowany bez licencji udzielonej przez wytwórcę leku oryginalnego i wprowadzony do obrotu po wygaśnięciu patentu lub innych praw wyłącznych”. WHO sugeruje, że lepszym terminem od „leku generycznego” byłoby określenie „produkt pochodzący z wielu źródeł” (ang. multisource pharmaceutical product). Natomiast obowiązująca w naszym kraju ustawa Prawo Farmaceutyczne z 06.09.2001 r. z późn. zm. definiuje lek generyczny jako „produkt leczniczy posiadający taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych, taką samą postać farmaceutyczną jak referencyjny produkt leczniczy i którego biorównoważność wobec referencyjnego produktu leczniczego została potwierdzona odpowiednimi badaniami biodostępności”.

 

 

Nazewnictwo leków generycznych może być następujące:

• Leki generyczne markowe, czyli pod własną nazwą handlową;
• Leki generyczne półmarkowe, czyli pod nazwą producenta poprzedzoną nazwą aktywnej substancji,
• Leki generyczne niemarkowe, czyli pod niezastrzeżoną nazwą międzynarodową (ang. International Nonproprietary Name – INN).

 

Poza tym polskie regulacje prawne dają pacjentowi możliwość zamiany preparatów. Pacjent może poprosić farmaceutę o wydanie innego preparatu niż ten, który został zapisany przez lekarza na recepcie (oprócz istniejących ograniczeń, np. kiedy na recepcie widnieje adnotacja „Nz”, co oznacza: nie zamieniać!). Odpowiednik musi spełnić jednak kilka wymagań: ma zawierać taką samą substancję czynną i dawkę, być w takiej samej formie lub postaci zbliżonej niepowodującej występowania różnic terapeutycznych, posiadać takie samo wskazanie lecznicze. Dobrym sposobem byłoby też zapisywanie na recepcie międzynarodowej substancji czynnej, której stosowanie chce zalecić lekarz danemu pacjentowi, z podaniem formy farmaceutycznej, dawki, drogi podania i ilości leku. Wprowadzenie tej tzw. „ordynacji generycznej” sprawiłoby, że pacjentowi w wyborze leku pomagałby farmaceuta, a nie lekarz.

 

 

Istotnym elementem przemawiającym za stosowaniem leków generycznych jest ich cena – są znacznie tańsze niż leki innowacyjne. Szacuje się, że koszt zakupu najtańszych generyków nie przekracza 10% pierwszej ceny leku oryginalnego. Niższa cena leków generycznych uwarunkowana jest wieloma czynnikami, m.in. tym, że firmy wytwarzające te leki nie muszą przeprowadzać tak wielu prób przedklinicznych i klinicznych na zwierzętach i ludziach jak firmy innowacyjne, co nie wymaga tak wielkiego nakładu finansowego. Przeprowadzane w tym momencie badania biorównoważności generują znacznie niższe koszty. Na obniżenie kosztów związanych z produkcją leków ma przecież też wpływ długość prowadzonych badań. Średni czas prac nad lekiem innowacyjnym wynosi ok. 10‑12 lat. Z tysięcy wstępnie wybranych związków chemicznych wiele eliminuje na różnych etapach procesu badawczego. Setki substancji testowane są w badaniach przedklinicznych, a następnie kilkanaście z nich podczas badania klinicznego. Ostatecznie na rynek apteczny trafia co najwyżej kilka, a czasami tylko jeden związek z pierwotnie wyselekcjonowanych. Czas prac nad lekiem generycznym jest znacznie krótszy i waha się od 2 do 5 lat. Zatem oszczędności w przypadku leków generycznych są znacznie wyższe.

 

Jednak istnieją też ograniczenia dla firm generycznych. Możliwe jest wprowadzenie do obrotu generyku dopiero w momencie wygaśnięcia ochrony patentowej i dodatkowych świadectw ochronnych (ang. Supplementary Protection Certificates – SPC) na lek oryginalny. Zgodnie z prawem czas ochrony patentowej wynosi w Unii Europejskiej 20 lat i może być przedłużony o kolejne 5 lat. Z reguły produkty lecznicze są chronione wieloma patentami – w niektórych przypadkach od 20 do 40 patentów, a niekiedy nawet więcej. Jak wynika z danych Komisji Europejskiej, istnieje lek chroniony w krajach Unii Europejskiej nawet 1300 różnymi patentami. Ochrona patentowa może dotyczyć samego produktu, procesu wytwarzania, zastosowania czy formulacji.

 

Ponadto wprowadzenie do obrotu leku generycznego jest prostsze niż rejestracja leku innowacyjnego, ponieważ wnioskodawca może opierać się na klinicznych i przedklinicznych badaniach pierwowzoru. Zobowiązany jest dostarczyć dowody o spełnieniu wymagań jakości, skuteczności i bezpieczeństwa w postaci badań jakościowych, przedklinicznych, klinicznych (jednak we wnioskach o rejestrację leku generycznego nigdy nie ma danych pochodzących z dokumentacji rejestracyjnej produktu oryginalnego, w rzeczywistości firma generyczna nie ma wglądu do takich danych). Sam proces rejestracyjny leku generycznego wynosi od 1 do 2 lat, czasami może ulec wydłużeniu.

 

Odrębnym elementem ochrony patentowej jest wyłączność danych rejestracyjnych (ang. Data Exclusivity) leku innowacyjnego. Wyłączność danych wyznacza okres, podczas którego firma starająca się o rejestrację leku generycznego nie może powołać się na wyniki badań klinicznych przeprowadzonych przez producenta leku oryginalnego. W takim przypadku lek generyczny może być wprowadzony do obrotu dopiero po wygaśnięciu okresu wyłączności danych rejestracyjnych. Przy ubieganiu się o rejestrację leku generycznego obowiązują takie same zasady jak przy wprowadzaniu do obrotu leków oryginalnych. Rejestracja leku jest ważna przez 5 lat. W tym czasie producent ma obowiązek oceny bezpieczeństwa produktu własnego i wszystkich innych leków zawierających taką samą substancję czynną. Rejestrację można przedłużyć, przedstawiając całościowy raport z okresu dotyczącego bezpieczeństwa stosowania.

 

Firmy produkujące leki innowacyjne starają się stosować wiele mechanizmów, które mogą opóźnić wprowadzenie na rynek leków generycznych. Najczęściej wprowadzane strategie firm farmaceutycznych to odświeżanie patentów, zwiększanie liczby patentów na ten sam lek, wytaczanie spraw sądowych producentom leków generycznych oraz wnioskowanie o wydanie zakazu sprzedaży generyku do momentu rozstrzygnięcia sporu sądowego.

 

Po dopuszczeniu leku generycznego do obrotu podlega on dalszej „obserwacji”, podobnie jak leki innowacyjne. Niezależnie od rodzaju produkowanego leku wszystkie firmy farmaceutyczne mają obowiązek monitorowania stosowania i bezpieczeństwa danego produktu. Ze względu na to, że leki generyczne są wprowadzane do obrotu po upływie wielu lat od pojawienia się leku oryginalnego, efekty działania zawartej w nich substancji czynnej są już dobrze znane. Z tego powodu występowanie nieprzewidywalnych działań niepożądanych jest obserwowane bardzo rzadko. Nie zwalnia to jednak firmy od nadzoru nad bezpieczeństwem konkretnego produktu leczniczego (ang. pharmacovigilance). Takie procedury mają potwierdzać, że na rynku dostępne są produkty lecznicze skuteczne i bezpieczne.

 

Argumentami przemawiającymi za stosowaniem leków generycznych są cena dla pacjenta i ograniczenie wydatków beneficjentów ochrony zdrowia. Dlatego pacjenci, zwłaszcza ci cierpiący na choroby przewlekłe, czekają na wprowadzenie generyków – to znacząco obniży koszt zażywanego przez nich leku. Potwierdza to przedstawione w tabeli 1 porównanie cen innowacyjnego leku z jego odpowiednikami (wskazaniem jest w tym przypadku padaczka). Co ciekawe, z obserwacji farmaceutów wynika, że najczęściej leki generyczne przepisują lekarze rodzinni. W Polsce najlepiej sprzedającymi się generykami są produkty stosowane w leczeniu choroby wrzodowej żołądka i refluksu żołądkowo­‍jelitowego (ryc. 2).

 

Oszczędności związane ze stosowaniem leków generycznych są bardzo duże; zwiększają się dodatkowo, gdy liczba generyków na rynku wzrasta. Opracowania amerykańskie pokazują, że cena leku generycznego jest odwrotnie proporcjonalna do liczby dostępnych na rynku zamienników. Cena leku innowacyjnego także maleje, kiedy pojawiają się jego odpowiedniki – istnieje wtedy konkurencja, a lek oryginalny przestaje być monopolistą na rynku.

 

Stosowanie generyków na szeroką skalę pozwala zaoszczędzić pieniądze w sektorze ochrony zdrowia. Wielu decydentów w Europie zaczyna zatem promocję leków generycznych. Simoens zaproponował siedem metod mających obniżyć wydatki na farmakoterapię: 1) spójna polityka w zakresie leków generycznych; 2) większa swoboda w ustalaniu cen leków generycznych i sprzyjanie konkurencji cenowej; 3) informowanie lekarzy, farmaceutów i pacjentów o różnicach w cenach; 4) wzbudzanie zaufania lekarzy, farmaceutów i pacjentów do leków generycznych przez dostarczanie informacji o kryteriach ich dopuszczania do obrotu; 5) motywacja lekarzy do przepisywania leków generycznych; 6) odrzucenie finansowych czynników zniechęcających farmaceutów do wydawania leków generycznych; 7) motywowanie pacjentów do leczenia się lekami generycznymi.

 

Wiele przeprowadzonych badań udowadnia, że leki innowacyjne i generyczne mają porównywalną skuteczność terapeutyczną; w zakresie bezpieczeństwa stosowania także nie ma różnic. Niektórzy jednak podkreślają, że nie jest to tak oczywiste, jeśli rozpatruje się leki o wąskim indeksie terapeutycznym. Znane i udokumentowane są przypadki zwiększenia się liczby napadów padaczkowych u pacjentów, u których dokonano zmiany leku innowacyjnego o wąskim indeksie terapeutycznym na preparat generyczny (np. kwas walproinowy, karbamazepina). Jednak amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration – FDA) w 1998 roku uznała, że nie istnieją przeciwwskazania do zamiennego stosowania leku odtwórczego (wyprodukowanego zgodnie z obowiązującymi zasadami) i leku oryginalnego. Ponadto FDA zaznaczyła, że nie ma powodów, by wyróżniać leki o wąskim indeksie terapeutycznym.

 

Bywają i takie sytuacje, że stan chorego ulega pogorszeniu, kiedy dokonuje się zmiany leku generycznego na innowacyjny albo jednego leku generycznego na inny. Kolejnymi czynnikami ryzyka pogorszenia się stanu zdrowia pacjenta są słaba rozpuszczalność w wodzie i nieliniowa farmakokinetyka leków generycznych. U niektórych pacjentów zamiana leku oryginalnego na generyczny może powodować także występowanie objawów toksycznych. Te informacje mogą świadczyć o tym, że biodostępność i związana z nią biorównoważność generyków są odmienne i/lub ich ocena nie jest wystarczająca lub prawidłowa. Powinno się pamiętać o tym, że działania niepożądane mogą pojawić się także przy zamianie leku generycznego na oryginalny.

 

Przeciwnicy stosowania leków generycznych podkreślają, że badania równoważności biologicznej przeprowadzane są na bardzo małej liczbie zdrowych ochotników, natomiast w badaniach klinicznych nad lekiem oryginalnym biorą udział dziesiątki tysięcy pacjentów. Uważają oni, że porównywanie takich badań jest niemiarodajne. Jednak leki innowacyjny i generyczny zawierają przecież taką samą substancję czynną i w takiej samej ilości, zatem zamienne stosowanie obu preparatów wydaje się uzasadnione. Niekiedy firmy generyczne odkupują licencję na dany lek od firm innowacyjnych. W takiej sytuacji generyk jest identyczny jak lek oryginalny, a działanie i bezpieczeństwo stosowania obu leków powinno być takie samo.

 

Biodostępność leków generycznych jest wyznaczana na podstawie pomiaru pola pod krzywą zmian stężenia w czasie (AUC), maksymalnego stężenia (C max) i czasu osiągnięcia C max (t max). Akceptowane są odchylenia przedziału ufności w granicach 20­‍‑25%, czyli znacznie łagodniejsze niż te, które są ustalane w odniesieniu do leków oryginalnych, w przypadku których odchylenia nie mogą przekraczać ±5%. Ta dopuszczalna rozbieżność stężeń we krwi leku generycznego i oryginalnego nie oznacza, że leki te nie są takie same. Eksperci tłumaczą, że ta różnica jest uwarunkowana zmiennością odpowiedzi biologicznej każdego człowieka. Dodatkowo Bialer uważa, że w ocenie biodostępności powinno brać się pod uwagę także inne parametry farmakokinetyczne, np. średni czas przebywania leku w organizmie, czas plateau, procent fluktuacji i spłaszczenie krzywej zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym.

 

Kiedy na rynku pojawia się coraz więcej generyków konkretnego leku oryginalnego, firmy innowacyjne mają motywację do pracy nad nowymi cząsteczkami, co pochłania duże nakłady finansowe, a zaczyna się zwracać dopiero po wprowadzeniu leku do obrotu.

 

Ważną kwestią są opinie pacjentów o lekach generycznych. Z badań przeprowadzonych przez Reader’s Digest wynika, że prawie 60% respondentów uważa leki generyczne za tak samo skuteczne jak leki innowacyjne, którymi byli leczeni w przeszłości. Istotnym czynnikiem decydującym o zakupie leku jest jego cena. Skoro leki generyczne są tańsze od oryginalnych, a 62% Polaków, wybierając lek, bierze pod uwagę jego cenę, to wiadomo, że generyki będą znacznie lepiej się sprzedawały. Kolejnym determinantem wpływającym na zakup leku jest jego „znajomość”, czyli wcześniejsze doświadczenie z konkretnym preparatem. Jeżeli pacjent pierwotnie był leczony lekiem innowacyjnym (kiedy nie było jeszcze jego odpowiedników), może chętniej sięgnąć po lek już mu znany.

W Bydgoszczy przeprowadzono badanie, którego celem było poznanie opinii aptekarzy na temat leków generycznych. Przepytano 22 pracowników aptek ogólnodostępnych należących do sieci. Farmaceutów pytano między innymi o to, czy pacjenci podczas realizacji recepty sami pytają o możliwość zamiany leku na tańszy jego odpowiednik. Znaczna większość pacjentów (58,6%) „nigdy” nie poprosiła o zamianę przepisanych leków, 23,1% respondentów czyniło to „sporadycznie”, a jedynie 18,3% „bardzo często”. Z tego samego badania wynika, że tylko 23,1% lekarzy preferuje wypisywanie generyków spośród leków dostępnych na receptę, znaczna większość (67,2%) wypisuje leki oryginalne. Ponad połowa lekarzy (56,2%) „sporadycznie” dokonuje adnotacji na recepcie, aby nie dokonywać zamiany przepisanego na recepcie produktu leczniczego. „Bardzo często” czyni to tylko 11,2% lekarzy, zaś „nigdy” nie robiło tego 32,6%. Jak już wspomniano wcześniej, aptekarz ma prawo poinformować pacjenta o możliwości zamiany poleconego mu leku. Ponad 60% farmaceutów odpowiedziało, że „bardzo często” korzysta z takiej możliwości podczas wykonywania swojej pracy, „zawsze” robi to 38,9% aptekarzy, a najmniejszy odsetek personelu apteki (0,4%) „nigdy” nie proponował pacjentom zamiennika. Rolą farmaceuty jest szeroko pojęta skoordynowana opieka farmaceutyczna, która obejmuje m.in. informowanie pacjentów o dostępnych preparatach, odpowiednikach, a także o możliwych interakcjach i działaniach niepożądanych. W omawianym badaniu spytano też farmaceutów, czy polecają pacjentom informowanie lekarza o tym, że przyjmuje się inny preparat, niż został przepisany. Znaczna większość aptekarzy (60,3%) „zawsze” tak postępuje, 38,1% robi to „bardzo często”, a 1,6% „nigdy” nie zalecało pacjentom udzielenia takiej informacji lekarzowi.

 

 

Podsumowując: decyzja o zamianie leku oryginalnego na odtwórczy i odwrotnie powinna być zawsze dobrze przemyślana. Istotne jest, by była to decyzja terapeutyczna, a nie handlowa. Nie wolno szufladkować leków oryginalnych i generycznych na lepsze i gorsze. Pod uwagę należy wziąć fakt, że gdyby nie możliwość zamiany leków w aptece, niektórzy pacjenci nie zrealizowaliby recepty ze względu na cenę i pozbawiliby się w ten sposób koniecznej farmakoterapii.

 

• Leki generyczne zawierają te same substancje czynne co leki oryginalne, w ich skład mogą jednak wchodzić inne substancje pomocnicze. Wielkość, kolor i kształt także mogą być inne.
• Leki generyczne wprowadzane są na rynek po wygaśnięciu ochrony patentowej na lek oryginalny.
• Typowy patent obowiązuje przez 20 lat i może zostać wydłużony nawet o kolejne 5 lat przez uzyskanie dodatkowych świadectw ochronnych.
• Produkty lecznicze mogą być chronione wieloma patentami, z reguły 30­‍‑40, czasem tych patentów jest więcej.
• Proces rejestracyjny leków generycznych trwa zwykle 1­‍‑2 lata.
• Leki generyczne muszą spełniać te same standardy jakości, bezpieczeństwa i skuteczności co leki oryginalne, a po dopuszczeniu do obrotu powinny być monitorowane przez wytwórcę pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.
• Możliwość pogorszenia stanu zdrowia chorego istnieje przy zamianie preparatu oryginalnego na preparat generyczny i odwrotnie lub w obrębie leków generycznych.
• Ceny leków generycznych są znacznie niższe niż leków innowacyjnych.
• Stosowanie leków generycznych pozwala ograniczyć wydatki ponoszone przez pacjentów oraz system opieki zdrowotnej.

 

Anna Staniszewska,

Katedra i Zakład Farmakologii

Doświadczalnej i Klinicznej,

Warszawski Uniwersytet Medyczny